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"O Futuro da Terapia Genética"

O artigo The future of gene therapy, publicado na revista Nature de 26 de fevereiro, faz um balanço dos testes clínicos envolvendo terapias genéticas realizados por grupos de Paris, Londres e Milão. Esses grupos, dos quais fazem parte os autores — Marina Cavazzana-Calvo, da Unidade de Imunologia e Hematologia Pediátrica do hospital Necker, em Paris; Adrian Thrasher, do Instituto de Saúde da Criança, em Londres; e Fulvio Mavilio, do Instituto Científico H. San Raffaele, de Milão, e do Departamento de Ciências Biomédicas da Universidade de Módena, na Itália —, começaram, no final dos anos 1990, a tratar crianças que sofriam de SCID (severe combined immunodeficiencies, ou severas imunodeficiências combinadas). Existem várias formas de SCID. Elas são provocadas por raras falhas genéticas no desenvolvimento do sistema imunológico e são fatais logo nos primeiros anos de vida. Nas três cidades européias, o tratamento foi feito com a inserção de um gene terapêutico em um retrovírus 'incapacitado', conhecido como vetor. Esse vetor foi utilizado para 'infectar' células-tronco retiradas da medula óssea de cada paciente. Em seguida, as células foram inseridas novamente na corrente sanguínea dos pacientes, e esperava-se que lá se multiplicassem como células imunológicas normais. A princípio, contam os três pesquisadores, os resultados foram positivos e reportados com entusiasmo. No entanto, no final de 2002, duas entre dez crianças tratadas na França desenvolveram leucemia. O episódio atraiu a atenção de cientistas, autoridades reguladoras e do público em geral. O receio em relação a esse tipo de abordagem terapêutica aumentou. O artigo afirma que a segurança do paciente é, obviamente, a primeira preocupação de qualquer pessoa que tente desenvolver um novo tratamento médico. Apesar disso, diz que "seria lamentável que o futuro da terapia genética fosse decidido por razões emocionais, e não por análises cuidadosas de seus riscos e benefícios".

A terapia genética, escrevem os autores, "tem o potencial de tratar doenças hereditárias devastadoras, para as quais há pouca esperança de se encontrar uma cura convencional". Na opinião deles, entretanto, a combinação de notícias negativas, ceticismo por parte dos colegas e reações heterogêneas entre as autoridades reguladoras levou o campo da terapia genética à recessão. A crença de que o tratamento provoca câncer, aliada à incerteza em torno dos efeitos de uma legislação mais rigorosa, acabaram por desencorajar os cientistas a iniciar novos teste clínicos. Segundo o texto, os investidores também se assustaram e a indústria de biotecnologia se afastou da terapia genética. Em 2003, empresas líderes no ramo, como a norte-americana Gene Therapy, do estado de Maryland, fecharam suas operações. Outras, como a Cell Genesys, da Califórnia, redirecionaram seus esforços para bem longe dos vetores retrovirais. De acordo com o artigo, sem os investimentos da indústria é improvável que a terapia genética consiga alcançar os resultados que prometia.

"Nós gostaríamos que a terapia genética fosse vista, e tratada, como qualquer outra terapia experimental, o que significa reconhecer seus sucessos assim como seus fracassos", dizem os autores no texto. E é isso que eles fazem. Como exemplo de sucesso, contam que de 18 pacientes com SCDI também tratados em Paris, Londres e Milão com terapia genética, 17 reconstituíram suas funções imunológicas e continuam vivos até hoje, há mais de cinco anos. A solução convencional mais adequada para as duas variantes da doença apresentadas por esses pacientes, o transplante de medula óssea a partir de um doador perfeitamente compatível, só é possível para menos de uma em cada três pessoas. O exemplo de fracasso fica por conta dos dois casos de leucemia registrados no final de 2002. De acordo com o texto, o aparecimento da doença não era esperado — em parte porque nenhum dos estudos pré-clínicos havia apontado qualquer evidência de câncer em animais tratados da mesma maneira. As análises genéticas feitas nas células malignas demonstraram que o vetor retroviral se inseriu em um oncogene relacionado à leucemia infantil e o ativou. Segundo os autores, esse evento não foi a única causa do câncer, mas provavelmente foi o que disparou o processo. Nenhum caso semelhante havia sido observado em mais de uma década de testes clínicos em humanos envolvendo grandes quantidades de células sanguíneas geneticamente modificadas.

O artigo da Nature continua com uma discussão ética. Os pacientes que desenvolveram leucemia receberam um número elevado de células-tronco geneticamente modificadas. Quanto maior a quantidade de células recebidas, maior a chance de que uma delas seja potencialmente maligna. É aí que mora o dilema: diminuir a eficiência dos experimentos pode reduzir o risco de efeitos colaterais, mas é quase certo que também reduza as chances de sucesso do tratamento. Segundo o texto, após o aparecimento dos casos de leucemia, cientistas e autoridades reguladoras pediram uma pausa nos testes clínicos. Na maioria dos países, foi permitido que eles prosseguissem após uma parada temporária, desde que os potenciais benefícios para os pacientes superassem os riscos. Na Alemanha, o uso da terapia genética no tratamento de SCIDs e outras doenças recomeçou em fevereiro de 2003, enquanto na França os testes foram retomados somente em janeiro deste ano. Os autores concordam que é necessário desenvolver vetores mais seguros, que não ativem oncogenes, e fazer mais estudos pré-clínicos para levantar as taxas de risco. Contudo, argumentam que esse trabalho poderá levar muitos anos e dizem que mesmo os melhores modelos animais estão longe de prever todos os possíveis fatores de risco no tratamento de pacientes. Além disso, afirmam que a terapia genética funciona na maioria dos casos e salva vidas de pacientes sem alternativa de tratamento, ou com alternativas ainda mais arriscadas. Na opinião deles, a protelação dos testes clínicos "impediria os pesquisadores de estimar seu completo potencial terapêutico, adiaria seu desenvolvimento em uma terapia efetiva e, por último, afetaria o direito dos pacientes de ter acesso a um melhor tratamento".

Segundo o texto, tem sido proposto que as células geneticamente modificadas sejam analisadas antes e depois de inseridas na corrente sanguínea. Sobre esse assunto, os autores são categóricos: "Infelizmente, as análises moleculares destroem as células. Portanto, controlar todas as amostras antes do transplante é tecnicamente impossível — cada célula-tronco modificada é única e pegar 10% das células para análise não dirá nada sobre os outros 90%". Além disso, eles dizem que até que se saiba mais sobre o que torna essas células malignas, não há evidências de que detectá-las seguramente eliminaria a possibilidade de leucemia. Isso porque há muitos fatores que impedem que células com potencial maligno se tornem de fato cancerosas e o risco varia de acordo com o paciente e com a doença. O monitoramento molecular, diz o texto, poderia ser feito para estimar a freqüência de eventos com potencial nocivo e para fornecer taxas de risco mais precisas para os futuros testes clínicos. No caso dos pacientes que desenvolveram leucemia, por exemplo, as análises posteriores de amostras de sangue, tiradas em intervalos regulares, revelaram como os clones das células malignas cresceram e se proliferaram. "O monitoramento molecular obrigatório colocaria uma carga desnecessária nos centros clínicos com testes de terapia genética em andamento, sem reduzir significantemente os riscos de leucemia", argumentam os autores. Ao invés disso, eles recomendam um arquivamento sistemático de amostras de sangue e medula óssea dos pacientes em terapia genética com células-tronco, o que permitiria aos pesquisadores fazer análises retrospectivas a qualquer momento.

Como forma de facilitar o planejamento e a execução de testes clínicos em cooperação com vários centros, os três cientistas afirmam que a legislação entre os países europeus e entre a Europa e os Estados Unidos deve ser rapidamente harmonizada. Segundo eles, a Agência Européia de Avaliação Médica (European Medical Evaluation Agency), EMEA, não possui uma jurisdição formal sobre os testes que estão começando e os países resistem à idéia de abdicar da autoridade nacional nessa questão. Se não houver um consenso dentro do continente, dizem que será improvável que qualquer acordo entre a EMEA e o FDA (Food and Drug Administration), o órgão regulador norte-americano, tenha o impacto vantajoso esperado por pesquisadores, indústria e pacientes. "Nós acreditamos que é essencial encontrar um balanço racional entre o que é praticável, a segurança e a eficácia para decidir os usos clínicos desses vetores, assim como para conceber normas e regulamentos apropriados", dizem os autores na conclusão do artigo.